GenMundo

Volumen II, Número 2. 2000

MOSAICISMO CROMOSÓMICO EN EL DIAGNÓSTICO PRENATAL CITOGENÉTICO.

AUTORES

Lic. Luis A. Méndez Rosado, Lic. Gisel Hernández Pérez, Lic. Olga Quiñones Maza, Lic. Marta

Lavista Gonzalez, Dr. Jorge Quintana Aguilar.

Departamento de Citogenética. Centro Nacional de Genética Médica, Ciudad de La Habana, Cuba.

E. mail: albermen@infomed.sld.cu

RESUMEN

El mosaicismo cromosómico en diagnóstico prenatal citogenético constituye un problema serio, en

especial cuando se hace necesario determinar el riesgo de alguna afección de origen cromosómico

para el futuro niño. Se hizo un estudio de la incidencia del mosaicismo y pseudomosaicismo en 4

años de labor (1996-1999) en el laboratorio de Diagnóstico Prenatal Citogenético de Ciudad de La

Habana, con el objetivo de determinar su frecuencia. Son seleccionados 1487 casos que cumplen

los requerimientos mínimos establecidos para el estudio. Son hallados 11 casos con mosaicos,

para una frecuencia del 0,73%. Los mosaicos involucran líneas con aberraciones numéricas,

encontrándose: 3 casos con mosaico de trisomía 21, 2 casos con mosaicos de trisomía 20, 2

casos con mosaicos de trisomía 22, 2 casos con mosaicos de cromosoma marcador

supernumerario, 1 caso con mosaico de trisomía 18 y 1 caso con mosaico de triple X. El

pseudomosaicismo presentó una frecuencia del 5.11% para el nivel I y del 1.10 % para el nivel II.

Los cromosomas más frecuentemente hallados en pseudomosaicos de aberraciones numéricas

fueron el 2, 21, 3, 22, X y 17. En pseudomosaicos de aberraciones estructurales encontramos con

mayor frecuencia los cromosomas 17, 5, 18, 3 y 10.

PALABRAS CLAVES

Mosaicismo, pseudomosaicismo, aberraciones numéricas, aberrraciones estructurales.

INTRODUCCIÓN

El hallazgo de células con diferentes cariotipos en el diagnóstico prenatal citogenético por cultivo

de amniocitos, es relativamente poco frecuente, no obstante constituye un serio problema

diagnóstico en el cual no siempre se puede predecir con absoluta certeza el riesgo de una

afección fenotípica en el niño por nacer.

En diferentes controles técnicos realizados en los Estados Unidos, Canadá, Europa y laboratorios

de New York (1,2,3,4) se ha llegado a la conclusión que la incidencia del mosaicismo verdadero

fluctúa en un rango entre 0,1% al 0,3%, mientras que la frecuencia del pseudomosaicismo

tomando en conjunto sus diferentes tipos tuvo una media de 3,25%.

En Cuba el diagnóstico prenatal citogenético se inició a comienzos de la década de los años 80,

hasta el momento los estudios de mosaicismo y pseudomosaicismo en nuestros laboratorios han

sido insuficientes. El presente trabajo reporta la frecuencia de mosaicos y pseudomosaicos en el

Laboratorio de Diagnóstico Prenatal Citogenético de Ciudad de La Habana en el periodo

comprendido entre 1996-1999 y los cromosomas más involucrados en mosaicos y

pseudomosaicos.

MATERIALES Y MÉTODOS

Para el diagnóstico prenatal citogenético se extrajeron 20 ml de líquido amniótico por punción

transabdominal, en el periodo del embarazo comprendido entre las 16-20 semanas.

Por cada caso se siembran 3 frascos de cultivo añadiendo en cada uno:

_ 3 ml de líquido amniótico

_ 3 ml de la mezcla de cultivo (suero fetal de ternera, medio de cultivo, ultroser y antibiótico)

Si aparece al menos 1 célula con algún tipo de aberración se cuentan de 20-50 metafases de los

otros dos frascos de cultivo restantes en dependencia de las características que tenga dicha

aberración (Hsu et al, 1992).

En nuestro muestreo se seleccionaron los casos que tenían como mínimo 10 células analizadas

con bandas GTG, se determinó el pseudomosaicismo según los niveles establecidos por Bui

(1984) donde :

Nivel I correspondió a los hallazgos de una simple célula anormal en uno de los frascos de

cultivo.

El nivel II correspondía a múltiples células con la misma aberración pero solo en un frasco de

cultivo

El nivel III o mosaico verdadero fue establecido cuando aparecía la misma aberración en

diferentes frascos de cultivo o como mínimo en 2 de ellos.

Se tuvieron en cuenta las células con monosomías cromosómicas, solamente si se repetía la

aneuploidía del mismo cromosoma en el caso, con el objetivo de disminuir lo más posible el sesgo

debido a errores técnicos.

RESULTADOS Y DISCUSION

- Frecuencia de mosaicismo

De los 1487 casos diagnosticados en este período, en 11 se detectó un mosaicismo verdadero

( tabla 1) para un 0,73%, este porcentaje está elevado con respecto a la media reportada en la

literatura internacional (1,2,3,4 ) que oscila entre 0.25% y 0.30%. En la tabla # 2 se hace una

comparación entre los resultados de nuestro trabajo y los hallazgos en cuatro grandes muestreos

realizados en diferentes laboratorios del mundo.

En un trabajo de Hsu y col (1984) que recoge un muestreo de mosaicismo y pseudomosaicismo

en los laboratorios de diagnóstico prenatal citogenético de los E.U. en el cual participaron 59

centros, la frecuencia de mosaicismo osciló en un rango entre el 0% y el 0.89%, los laboratorios

con 0% eran aquellos que tenían menos de 500 casos realizados. Los laboratorios con una media

de mosaicismo elevada, se planteaba que era posible tuvieran problemas técnicos (hipotonía y

fijación) , pero cuando hacían referencia a dichos problemas se estaban basando principalmente

en los casos reportados como aneuploidías sexuales (Ej. 45,X ) que puede deberse la pérdida del

cromosoma X o Y a problemas básicamente técnicos.

No obstante existen reportes de otros autores en series en que se analizan las frecuencias de

mosaicismo encontrándose las mismas por encima del 0.30%, ejemplo Najafzadeh et al (1982)

halló un 0.76% y Nocera et al (1985) reportó un 0.45%.

No se puede descartar absolutamente la posibilidad de que alguno de nuestros casos reportados

como mosaicos sean en realidad una contaminación con células maternas, sobre todo teniendo

en cuenta que en alguno de ellos que son del sexo femenino el por ciento de células normales

encontradas fue realmente bajo con respecto al por ciento de células aberrantes halladas, esto por

supuesto aumenta la frecuencia del mosaicismo en nuestra muestra, cuando en realidad se

trataría de un pseudomosaico por contaminación con células maternas.

FRECUENCIA DE PSEUDOMOSAICISMO:

Pseudomosaicismo de nivel I:

En nuestra muestra de 1487 casos encontramos 76 (en 3 se encontraron dos células con

pseudomosaicos diferentes) (tabla # 3) con este tipo de pseudomosaicismo siendo su frecuencia

de 5.11%, en lo reportado en la literatura internacional (1,2,3,4) la frecuencia de este tipo de

pseudomosaico varía en un rango entre 2.47% a 7,10%, por lo que consideramos que nuestros

valores están acorde al hallazgo de otros autores. En este nivel encontramos 57 aberraciones

estructurales y 19 que son aberraciones numéricas existiendo una relación 3:1 entre las mismas.

En la literatura revisada encontramos que sucedía algo similar a lo encontrado por nosotros en

cuanto a estas proporciones (4,7).

Las aberraciones tanto numéricas como estructurales se presentaron en mayor número en su

forma desbalanceada: 3.96 %( 59/1487) desbalanceadas vs 1.14 %(17/1487) balanceadas.

En nuestra serie de pseudomosaicismo nivel I el cromosoma marcador supernumerario aparece

en 6 ocasiones.

Pseudomosaicismo nivel II:

La frecuencia de aparición en nuestra serie estudiada fue de 1.00 % para el pseudomosaicismo de

nivel II (Tabla # 4) . En los 4 grandes muestreos realizados en el mundo (1,2,3,4) el

pseudomosaicismo de múltiples células o de nivel II aparece reportado en un rango entre 0.70% y

1.10%, estando nuestra cifra de porcentaje en el rango reportado por otros autores.

En nuestra muestra existen 5 anomalías cromosómicas balanceadas y diez que son

desbalanceadas, encontramos dos cromosomas involucrados en trisomías libres el cromosoma 17

y el 21; en ambos casos los nacidos vivos fueron normales.

Aparecieron dos casos con cromosomas marcadores supernumerarios, en uno de ellos la madre

había recibido radiaciones, lo que puede explicar la aparición del marcador en el feto; al nacimiento

los 2 fueron fenotípicamente normales.

FRECUENCIA DE APARICIÓN DE LOS CROMOSOMAS INVOLUCRADOS EN MOSAICOS DE

TRISOMÍAS

El mosaicismo diagnosticado en amniocitos tiene una frecuencia del 0,3%, de estos los

cromosomas autosómicos más involucrados en trisomías son el 13, 18, 20 y 21, los cuales son

los responsables de casi el 70% de todos los mosaicos de trisomías encontrados en cromosomas

autosómicos (4).

Mosaicismo de trisomía 21: el cromosoma que con mayor frecuencia aparece involucrado en

mosaicismo de trisomía en nuestra muestra es el 21 que lo encontramos en tres pacientes, para

un 27.2% (3/11), esto realmente es un hecho bastante usual en los reportes de otros autores que

consideran este mosaico entre los más comunes (5, 4, 8). En un trabajo que agrupa 277 casos de

mosaicos de trisomías de autosomas, la trisomía 21 aparece en 60 casos para un 21.6 % de

incidencia (4). Este dato no difiere en gran medida con lo hallado por nosotros en nuestro trabajo.

Mosaico de trisomía 20: es el más frecuente en diagnóstico prenatal citogenético (9,10, 11).

En nuestro muestreo aparece en 2 pacientes, para un 18% (2/11) de frecuencia entre todos los

mosaicos encontrados por nosotros. En el trabajo de Hsu y colaboradores de 1992 el mosaico de

trisomía 20 aparece con una frecuencia del 37% (103/ 277), lo cual evidentemente no es

coincidente con nuestros hallazgos. Es probable que esto sea debido en gran medida a que el

estudio nuestro solo recoge los resultados de 4 años de trabajo en un laboratorio, con un número

limitado de casos.

Mosaico de trisomía 18 : aparece con una frecuencia de 1/ 70 000 niños nacidos vivos (12,13), no

obstante se encuentra reportado en la literatura entre los mosaicos más frecuentes en diagnóstico

prenatal citogenético, en nuestra muestra apareció en una ocasión (1/ 11) para un 9% de

frecuencia. El mosaico de trisomía 18 apareció en 15 casos de las 277 trisomías en mosaico de

los autosomas estudiados por Hsu en 1992, siendo su frecuencia del 5.4% lo cual no esta muy

alejado de lo obtenido por nosotros. Según los reportes de diversos autores sus niveles de

confirmación en tejido fetal son altos (81%-100%) (11,8).

El mosaico de trisomía del cromosoma 13 no apareció en nuestro trabajo. Hsu y colaboradores

(1992) lo reportaron en 15 ocasiones dentro de los 277 mosaicos de trisomías por ellos

encontrados para una frecuencia del 5,4%.

Mosaico de cromosomas marcadores supernumerarios: Respecto a los cromosomas marcadores

supernumerarios en este muestreo de mosaicismo de cuatro años encontramos dos casos. Los

mosaicos de marcadores cromosómicos supernumerarios tienen una frecuencia de aparición en

un rango entre 0.6 al 1.5 por 1000 (11) en el cultivo de amniocitos, en nuestro muestreo en el cual

encontramos dos casos en una muestra de 1487 pacientes el rango con que aparece sería de 2,2

por 1000. En el muestreo realizado por Bui y colaboradores (1984) en los laboratorios europeos

encontraron que el mosaico de marcador supernumerario estaba en una frecuencia de 1/4417

casos diagnosticados prenatalmente. La frecuencia de aparición de este mosaico está elevada en

nuestro estudio con respecto a lo reportado en la literatura internacional.

Mosaicos cromosómicos de trisomías raras en los autosomas:

La trisomía del cromosoma 22 en mosaico se le considera dentro de los llamados casos raros de

mosaicismo de los autosomas (11), no obstante apareció en dos ocasiones en nuestro reporte de

mosaicismo para un 18% (2/11). En el trabajo de Hsu y colaboradores (1997) que recoge 151

casos de mosaicos de trisomías raras, el cromosoma 22 aparece reportado en 11 casos para una

frecuencia del 7.2% lo cual nos brinda una idea de su baja frecuencia de aparición; en nuestro

muestreo esta frecuencia está elevada en comparación con lo reportado con este autor. El hecho

de que en nuestro muestreo aparezca en un 18% de los casos de mosaico nos parece puramente

fortuito.

Mosaicos cromosómicos de aneuploidías sexuales:

En estudio realizado por Hsu y colaboradores (1996) se encuentra que la frecuencia del

mosaicismo en cromosomas sexuales es mayor que en los autosomas (47.7% vs 36.8%).

Con respecto a los mosaicos de aneuploidías sexuales su frecuencia en el periodo que se realiza

la amniocentesis es de 0.038% (17/44170) (1) esto no es significativamente diferente a lo

reportado por otros autores respecto a estas aberraciones en el periodo neonatal (24/60 347 =

0.040%) (15), al parecer una vez que estos fetos con dichas aneuploidías logran alcanzar las

semanas 16-20 de la gestación la cantidad de pérdidas fetales por esta causa esta muy

disminuida.

Mosaico de trisomía del cromosoma X: lo encontramos en solo una ocasión (1/11) para un 9% de

frecuencia entre los casos con mosaicos. En realidad los mosaicos cromosómicos sexuales más

reportados han sido el 45,X/46,XX , el 45,X/ 46,XY y el 47, XXY /46,XX. En una serie de 520

casos de diagnóstico prenatal con mosaicismo de aneuploidías sexuales se hallaron 26 con

47,XXX/ 46,XX lo cual constituye un 5 % de frecuencia de aparición de esta aberración (15). Por

el hecho de tan solo encontrar este mosaico de aneuploidía sexual en este estudio, pensamos que

nuestros datos no coinciden con lo reportado por otros autores, donde estas aberraciones son las

más frecuentemente halladas.

FRECUENCIA DE APARICIÓN DE LOS CROMOSOMAS INVOLUCRADOS EN

PSEUDOMOSAICISMO:

Primeramente analizaremos los cromosomas que aparecen en el pseudomosaicismo de nivel I:

Cromosomas involucrados en pseudomosaicos de trisomías:

Los cromosomas que con más frecuencia aparecen involucrados en trisomías en el nivel I son:

cromosoma número 2 en cuatro ocasiones para un 21% (4/19) de aparición, los cromosomas 3

y 21 en tres ocasiones cada uno para un 15% (3/19), los cromosomas X y 22 en dos ocasiones

cada uno para un 10.5% ( 2/19), los cromosomas 10, 17, 20, 8 y 9 en una ocasión cada uno para

un 5% (1/19) de frecuencia. Como en otras series analizadas por diferentes autores (1,2,3,4) en la

nuestra se repite que sea el cromosoma 2 el que con más frecuencia esté implicado en trisomías

en los pseudomosaicismos llegando a reportarse hasta un 23% de aparición en el nivel I; otros

cromosomas frecuentemente involucrados según los autores anteriormente mencionados son: el 7

(10.8%), el X (8.8%), 17 (6,1%), 20 (6.1%) y el 9 (5.4%). Esto posiblemente son mosaicismos

confinados a tejidos extraembrionarios, que aparecen en los resultados del cultivo de amniocitos,

por encontrarse muchas veces estas células mezcladas en el líquido amniótico donde están las

células fetales.

Frecuencia de cromosomas involucrados en aberraciones estructurales en el pseudomosaicismo

del nivel I:

Aberraciones estructurales desbalanceadas:

Deleciones: La mayoría de las deleciones son terminales. Los cromosomas más involucrados son:

cromosoma # 17 en 4 ocasiones, los cromosomas 5, 18, 4, 1, 6, 15, 10 en dos ocasiones , y los

cromosomas 3,9,14,2, 8, 11, 22 en una ocasión.

Duplicaciones o material cromosómico adicional:

En este muestreo aparece una duplicación del brazo largo del 10, además encontramos que en

dos ocasiones el cromosoma 10 tenía material extra en su estructura. Los restantes cromosomas

con material adicional encontrado fueron el 12, 5, 13 y 9. El cromosoma 10 aparece en el 50% de

los casos con esta aberración.

Marcador cromosómico supernumerario: Lo reportamos en 6 ocasiones en nuestro estudio del

pseudomosaico nivel I.

. Aberraciones estructurales balanceadas en pseudomosaicismo de nivel I:

En este trabajo encontramos 15 translocaciones de las cuales una era Robertsoniana t (21;21).

Las restantes son translocaciones aparentemente balanceadas. Los cromosomas más

involucrados fueron el 16, 3 y 7 en cuatro ocasiones cada uno. El cromosoma 5 y 14 le continúan

en frecuencia al estar involucrados en 3 ocasiones. Los cromosomas 12 y 21 aparecen cada uno

en dos ocasiones, por último los cromosomas 11, 4, 6, 15, X, 22, 20 y 2 que aparecen en

translocaciones solo en una ocasión.

Dentro de los pseudomosaicos de nivel I encontramos un caso que tenía una inversión de la X

y otro con una inversión del 10.

- Cromosomas involucrados en el pseudomosaicismo de nivel II:

En el pseudomosaicismo nivel II encontramos dos cromosomas involucrados en trisomías que

fueron el cromosoma 17 y el 21 una vez cada uno; en ambos casos los nacidos vivos fueron

normales.

Las restantes aberraciones numéricas halladas fueron una monosomía del cromosoma 22 y una

monosomía del cromosoma X.

Aberraciones estructurales halladas en el pseudomosaico de nivel II:

Fueron halladas 11 aberraciones estructurales de ellas 5 fueron aparentemente balanceadas y 6

desbalancedas.

Aberraciones estructurales balanceadas:

Las 5 están constituidas por translocaciones donde los cromosomas más frecuentemente

involucrados eran el 3 y el 5 en dos ocasiones cada uno, nos llama la atención que también estos

cromosomas aparecen frecuentemente en translocaciones de pseudomosaicos de nivel I, por lo

que pudiese existir cierta predisposición a su aparición en las translocaciones de los falsos

mosaicismos, esto esta por demostrar en una serie de un mayor número de casos. Los restantes

cromosomas involucrados en translocaciones fueron el 2, 18, 10,1, 4, X y 14 que aparecieron en

una ocasión cada uno.

Aberraciones estructurales desbalanceadas:

Dentro de esta categoría encontramos una deleción del brazo corto del 18, un isocromosoma del

brazo largo de la X, material extra en un cromosoma 5 y en un 6 y además dos cromosomas

marcadores.

CONCLUSIONES

La frecuencia de aparición del mosaicismo en nuestro muestreo estuvo elevada con relación a los

reportes de otros autores. Para los dos tipos de pseudomosaicismo nuestros resultados coinciden

con lo descrito en la literatura.

Coincidentes con los reportes de la literatura en nuestro muestreo aparecen los mismos

cromosomas que con más frecuencia están involucrados en mosaicismos (21, 20,18, X y marcador

supernumerario), exceptuando al cromosoma 22 que fue hallado en exceso y al cromosoma 13

que no lo reportamos en nuestra serie. No encontramos mosaicos de aberraciones estructurales lo

cual no es raro, la frecuencia con que aparecen reportados los mismos es muy baja.

En pseudomosaicos de aberraciones numéricas los cromosomas más involucrados son: el 2, el

21, el 3, el 22, el X y el 17.

En pseudomosaicos de aberraciones estructurales los cromosomas más frecuentemente hallados

fueron: el cromosoma 17, el 5, el 18, el 3 y el 10.

Tabla # 1.Mosaicos cromosómicos en la muestra de 1487 casos.

# Caso Cariotipo Células aberradas

entre total de células % mosaicismo

1 47,XX+21/ 46,XX 8/10 80%

2 47,XX+21/ 46,XX 9/17 53%

3 47,XX+21/ 46,XX 3/40 7.50%

4 47,XX+20/46,XX 4/31 12.90%

5 47,XY+20/46,XY 2/50 4%

6 47,XY+22/ 46,XY 2/30 6.60%

7 47,XY+22/ 46,XY 3/65 4.60%

8 47,XY+mar/46,XY 241/300 80%

9 47,XX+mar/46,XX 3/30 10%

10 47,XX+18/ 46,XX 13/17 76%

11 47,XXX / 46,XX 29/70 41%

Tabla # 2.Comparación de resultados del trabajo actual y los principales muestreos realizados en el

mundo.

Muestreo No. de casos Mosaicismo Pseudomosaico

nivel I

Pseudomosaico

nivel II

EEUU 62279 0.25% 2.47% 0.70%

Europa 44170 0.10% 2.83% 0.64%

Canada 12386 0.30% 7.10% 1.10%

Laboratorios New York 12000 0.20% 6.68% 1.05%

Muestreo de 4 años 1487 0.73% 5.11% 1.01%

Nota: en los restantes laboratorios se recoge el trabajo de 10 o más años de labor.

Tabla #3 No.Total de células con pseudomosaicismo de nivel I : 76

Tipos de anomalías Número de células

Estructural 57

1- Balanceada 17

a) Translocación recíproca 14

b)Translocación

Robertsoniana 1

c) Inversiones 2

2- Desbalanceadas 40

a) Deleciones 25

b) Material cromosómico

adicional 7

c) Isocromosomas 2

d) Marcador supernumerario 6

Numéricas 19

a) Trisomías autosómicas 17

b) Trisomías sexuales

X X X 1

X X Y 1

Nota: 3 casos tenían dos tipos diferentes de pseudomosaicismo.

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